W dzisiejszym świecie bez palladu wielu reakcji chemicznych nie dałoby się przeprowadzić w tak prosty sposób. Pierwiastek ten odgrywa kluczową rolę w syntezie szeregu związków organicznych, a zwłaszcza substancji aktywnych w lekach. Ponadto stosowany jest w katalizatorach samochodowych, gdzie szkodliwe tlenki azotu są przekształcane w mniej groźne substancje.

Właśnie jego zdolność do przyspieszania reakcji chemicznych sprawia, że jest tak cenny. Minusem jest natomiast fakt, że pallad jest nie tylko rzadki i drogi w pozyskaniu, ale też toksyczny.

Międzynarodowe spojrzenie

Na Politechnice Wrocławskiej tematyką palladu zajmuje się prof. Rafał Kowalczyk z Wydziału Chemicznego. Najpierw sam, a następnie razem ze swoim doktorantem, a obecnie już doktorem Maciejem Dajkiem, podjął w tym zakresie współpracę z grupami badawczymi z Indii: prof. Debabrata Maitiego z Indian Institute of Technology Bombay (IIT Bombay) oraz prof. Bhaskara Mondali z Indian Institute of Technology Mandi (IIT Mandi).

– Nasza współpraca rozpoczęła się w 2018 r., gdy prof. Maiti wygłosił wykład na Politechnice Wrocławskiej – opowiada prof. Rafał Kowalczyk. – Udało nam się porozmawiać, a przedstawiając swoje osiągnięcia zorientowaliśmy się, że obaj uważamy, iż potencjał oddziaływań niekowalencyjnych jest właściwie niewykorzystany.

Połączenie obszarów badawczych związanych z organokatalizą, którą zajmuję się prof. Kowalczyk, oraz tematyką aktywacji wiązania węgiel-wodór (C-H), w której prof. Maiti jest światowej sławy ekspertem, zaowocowało wypracowaniem nowego podejścia w katalizie palladu.

Naukowcy z Polski i Indii opisali wyniki swoich badań w  publikacji, która ukazała się na łamach „Nature Communications” oraz powiązanym z nią przeglądzie w „Angewandte Chemie International Edition”.

W pierwszej, „Palladium-Catalyzed Remote C–H Functionalization: Non-Covalent Interactions and Reversibly Bound Templates”, omówili koncepcję wykorzystania pewnych słabych wiązań do modyfikacji cząsteczek związków organicznych. Z kolei druga, „Hydrogen bonding template enables remote meta-C–H alkenylation of nitroarenes with electron-deficient alkenes”, jest podsumowaniem badań oryginalnych.

Zadaniem prof. Rafała Kowalczyka było opracowanie koncepcji całej pracy, która ukazała się w „Nature Communications” – Skupiłem się w tym przypadku na ogólnej koncepcji wykorzystania wiązań wodorowych w kierowaniu przebiegiem reakcji aktywacji wiązania C-H, tak jak odbywa się to w organizmach żywych – wyjaśnia nasz badacz z W3.

Ponadto, wraz z dr. Maciejem Dajkiem byli odpowiedzialni za optymalizację i syntezę szerokiej gamy potencjalnych matryc, które opisali w drugiej publikacji. – Badaliśmy także możliwości wykorzystania chiralnych aminokwasów w strukturze matryc co skłoniło nas do odpowiedzi na pytanie, które elementy ich struktury są odpowiedzialne za reaktywność i selektywność – wyjaśnia dr Maciej Dajek.

Nasi naukowcy udowodnili dodatkowo uniwersalność podejścia w katalizie palladem, wykorzystując oddziaływania niekowalencyjne. – Dużą radość sprawiło nam zaobserwowanie, że układy katalityczne nie ograniczają się tylko do nitroarenów, ale w szerszym ujęciu, do akceptorów wiązania wodorowego – mówi prof. Rafał Kowalczyk.

Nowa era w katalizie palladem

Zadaniem syntezy organicznej jest przekształcanie łatwo dostępnych związków, które czerpiemy głównie z ropy naftowej, w molekuły znacznie bardziej skomplikowane. – Każdy związek organiczny zawiera wiązanie węgiel-wodór (C-H), dlatego – w dużym uproszczeniu – nasza rola polega na zamianie atomu wodoru na inne atomy, grupy atomów lub znacznie większe struktury – objaśnia prof. Kowalczyk.

Używanie do tego celu palladu wymaga jednak, aby przekształcany związek był aktywowany. To z kolei generuje dodatkowe odpady. Zatem zamiast tradycyjnego wykorzystania palladu do sprzęgania aktywowanych molekuł pomysłem naukowców jest bezpośrednia aktywacja wiązań C-H, bez konieczności pre-aktywacji przekształcanej cząsteczki.

– Jest to spełnienie odwiecznego marzenia chemików o możliwości manipulacji strukturą molekuły na poziomie cząsteczkowym – tłumaczy prof. Rafał Kowalczyk. – Powszechna jest już funkcjonalizacja wiązań C-H w pozycji sąsiadującej z wieloma grupami, nazywanych grupami kierującymi. Jednak selektywny dostęp do odległych wiązań C-H nadal stanowi naukowe wyzwanie, dodatkowo, gdy traktujemy proste podstawniki jako grupy kierujące.

Dotychczas procesy C-H aktywacji zdominowane były przez stosowanie pewnych pomocników, które związane ze związkiem w sposób względnie trwały, umożliwiały wprawdzie aktywację oddalonych pozycji, ale wymagały jednocześnie dodatkowych zabiegów wprowadzenia do modyfikowanej molekuły, a następnie jej usunięcia.

Niedawno pojawił się jednak nowy trend, polegający na wykorzystaniu oddziaływań niekowalencyjnych, a więc bez konieczności wprowadzania i usuwania, do rozwiązania problemów, jakie stwarza funkcjonalizacja odległych pozycji w cząsteczce. – Kooperacja tych oddziaływań wraz z katalizą palladem lub innym metalem przejściowym, stanowi uzasadnioną odpowiedź na stałą potrzebę osiągania wysokich selektywności reakcji – mówi prof. Kowalczyk.

Podejście określane mianem templatowego wykorzystuje w tym celu wielofunkcyjne związki organiczne jako matryce, które wiążą molekuły umożliwiając im reakcję, ale w sposób dynamiczny i odwracalny.

– W publikacji w „Angewandte Chemie International Edition” przedstawiliśmy najnowsze osiągnięcia i trendy w zakresie wykorzystania oddziaływań niekowalencyjnych do katalizy palladem – mówi nasz chemik z W3. – Warto przy tym podkreślić, że wielofunkcyjne matryce, zwłaszcza wykorzystujące wiązania wodorowe, stanowią atrakcyjne i zaawansowane podejście do aktywacji wiązań C-H w sposób wysoce ukierunkowany, przez co selektywny.

Amal T. Sebastian, Suman Maji, Mulimani Rajashekhar, Siddhartha Maiti, Rafał Kowalczyk,* Debabrata Maiti. Palladium-Catalyzed Remote C–H Functionalization: Non-Covalent Interactions and Reversibly Bound Templates. Angewandte Chemie International Edition (2024).

Nowe możliwości w projektowaniu leków

Pracując nad kwestią katalizy palladu nasi naukowcy opracowali zarówno specjalną matrycę, jak i układ katalityczny umożliwiający dekorowanie łatwo dostępnych, a nie wykorzystanych nitroarenów. Tym samym różnorodność nitrobenzenów, będących kluczowymi blokami budulcowymi o wiele bardziej skomplikowanych cząsteczek o istotnym znaczeniu, została selektywnie przekształcona w pożądane przez nich produkty.

– Molekuły zawierające grupę nitrową są powszechnie stosowane jako środki przeciwnowotworowe, antybiotyki i środki przeciwpasożytnicze, a także fungicydy i herbicydy – wyjaśnia dr Maciej Dajek. –  Selektywna funkcjonalizacja odległych pozycji w pierścieniach arenowych, zawierających grupy nitrowe, otwiera przez nami nowe możliwości w projektowaniu leków.

Szczegółowa analiza mechanizmu reakcji wskazuje na istotną rolę jaką matryca, odgrywa w kontrolowaniu selektywności reakcji. – Przewrotnie opracowane podejście nazwałem wykorzystaniem siły słabych wiązań wodorowych – wyjaśnia prof. Rafał Kowalczyk i dodaje, że powyższe fakty wskazują na szereg możliwych zastosowań syntetycznych takiego rozwiązania.

– Zwiększa to istotnie pulę dostępnych związków, które można przekształcać na drodze bezpośredniej aktywacji wiązań C-H w prostych związkach przekształcanych dalej w użyteczne dla nas substancje chemiczne – podsumowuje naukowiec z Wydziału Chemicznego.

Dutta B., Mahajan M., Ghosh A., Dajek M., Kowalczyk R., Mondal B., Ge H., Maiti D. Hydrogen bonding template enables remote meta-C–H alkenylation of nitroarenes with electron-deficient alkenes. Nature Communications volume 15, Article number: 7543 (2024).

Dr hab. inż. Rafał Kowalczyk, prof. uczelni na Wydziale Chemicznym obronił doktorat na Politechnice Wrocławskiej w 2006 r. Następnie odbył staż podoktorski na RWTH Aachen. W 2018 r. uzyskał stopień doktora habilitowanego. Obecnie prowadzi badania nad nowymi metodami syntezy i katalizy z wykorzystaniem oddziaływań niekowalencyjnych, a także C-H aktywacji.

Dr Maciej Dajek uzyskał stopień naukowy doktora w dziedzinie nauk ścisłych i przyrodniczych w dyscyplinie nauki chemiczne w kwietniu 2024 r. Obecnie realizuje badania naukowe w obszarze katalizy palladem w ramach stażu podoktorskiego w Instytucie Chemii Organicznej Polskiej Akademii Nauk w Warszawie.